NOX-A12 NOX-A12 est un candidat Spiegelmer* en phase de développement en tant que traitement de combinaison dans de multiples indications oncologiques. Il a généré des résultats prometteurs dans des études pré-cliniques et cliniques, notamment au cours de deux essais de phase 2a. NOXXON est convaincu que le futur de la thérapie contre le cancer passera par la combinaison de thérapies et vise à développer le produit incontournable en combinaison.
NOXXON a pour objectif principal de développer NOX-A12 dans les cancers à tumeurs solides avancés (cancer colorectal, cancer du pancréas) qui ne répondent habituellement pas aux inhibiteurs de point de contrôle utilisés en monothérapie. Parmi les autres indications pour lesquelles NOXXON a élaboré des plans de développement clinique figurent le cancer du cerveau (glioblastome/gliome) et le myélome multiple. NOX-A12 a reçu le statut de médicament orphelin pour le traitement du glioblastome aux États-Unis et du gliome en Europe.


Mécanismes d’action
NOX-A12 cible la CXCL12, une chimiokine (protéine) de signalement clé responsable de la prolifération tumorale, de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, des métastases, et de l’inhibition de l’apoptose de la tumeur (mort cellulaire). NOX-A12 exploite la capacité des Spiegelmers à se lier à deux types de sites de liaison clés des protéines chimiokines afin de perturber leur activité et de les éliminer.

NOX-A12 est conçu pour combattre les tumeurs en modulant le microenvironnement tumoral de trois manières distinctes :

  • tumeurs solides (cancer du pancréas, cancer colorectal) : interrompre la protection tumorale ; la CXCL12 forme un «mur» biochimique protecteur autour de certaines tumeurs solides, bloquant ainsi l'entrée aux cellules du système immunitaire à même de tuer ces cellules tumorales. NOX-A12 peut détruire ce « mur » et permettre aux cellules immunitaires actives, telles que les cellules T tueuses, d'entrer dans la tumeur dans le but de libérer le plein potentiel des approches immuno-oncologiques telles que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire* ;
  • cancer du cerveau/glioblastome : bloquer la réparation de la tumeur ; la CXCL12 attire les «cellules de réparation» vers les tumeurs endommagées par une thérapie anti-cancéreuse, après une radiothérapie par exemple. NOX-A12 vise à bloquer cet effet pour empêcher une nouvelle croissance de la tumeur ;
  • cancers du sang (MM) : exposer les cellules tumorales cachées ; la cible de NOX-A12, appelée CXCL12, attire les cellules cancéreuses dans le sang vers des niches de protection au sein de la moelle osseuse. NOX-A12 a pour objectif d'expulser les cellules tumorales de ces niches en laissant les cellules cancéreuses dans le sang, où elles sont plus sensibles aux traitements anti-tumoraux.

    *Fearon, D. T. (2014). "The carcinoma-associated fibroblast expressing fibroblast activation protein and escape from immune surveillance." Cancer Immunol Res 2(3): 187-193.

À propos de la cible
NOX-A12 cible une chimiokine clé du microenvironnement tumoral appelée CXCL12 ou stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) ; cette chimiokine intervient normalement dans la migration des cellules sanguines. Dans le cancer, elle joue le rôle d’une passerelle de communication entre les cellules tumorales et leur environnement (source : Guo et al., 2015). La CXLC12 et les autres chimiokines exercent généralement un effet d’attraction sur les cellules, mais on sait aujourd’hui que dans certaines conditions où les concentrations locales sont très élevées, la CXCL12 peut agir en tant que facteur répulsif des lymphocytes T cytotoxiques, cellules clés du système immunitaire (source : Poznansky et al. 2000 & Lee et al., 2009).
Comme d'autres chimiokines, la CXCL12 a deux types de sites de liaison, tous deux déterminants pour son rôle dans le microenvironnement tumoral qui ont des implications sur l'intervention thérapeutique. L’un de ces sites dans la CXCL12/SDF-1 se lie avec une grande affinité aux récepteurs CXCR4 et CXCR7 de la chimiokine sur les cellules migratrices, ce qui leur permet de « détecter » la CXCL12. L’autre site agit comme une ancre non spécifique qui permet à la chimiokine d'agir comme un poteau indicateur fixé à la surface des cellules, par exemple sur la paroi d’un vaisseau sanguin.

Détails des études cliniques disponibles sur clinicaltrials.gov
  • NOX-A12 Étude de phase I «First-in-Human»
    (réf: NCT00976378)
    Statut: terminée
  • NOX-A12 Étude à dose croissante multiple chez des volontaires sains
    (réf: NCT01194934)
    Statut: terminée
  • NOX-A12 en association à la Bendamustine et au Rituximab chez les patients atteints de LLC en rechute
    (réf: NCT01486797)
    Statut: en cours
  • NOX-A12 en association au Bortezomib et au Dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en rechute
    (réf: NCT01521533)
    Statut: en cours
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