NOX-A12 est un candidat Spiegelmer* en phase de développement en tant que traitement de combinaison dans de multiples indications oncologiques. Il a généré des résultats prometteurs dans des études pré-cliniques et cliniques, notamment au cours de deux essais de phase 2a. NOXXON est convaincu que le futur de la thérapie contre le cancer passera par la combinaison de thérapies et vise à développer le produit incontournable en combinaison.
NOXXON entend développer NOX-A12 dans les cancers à tumeurs solides avancés (cancer colorectal, cancer du pancréas), le cancer du cerveau et le myélome multiple. NOX-A12 a reçu le statut de médicament orphelin pour le traitement du glioblastome aux États-Unis et du gliome en Europe.

 
Les besoins médicaux non satisfaits dans certaines tumeurs solides sont très élevés. Si le cancer n’est pas détecté avant qu’il ne prolifère à l'extérieur de son site initial, le risque d'échec thérapeutique est nettement plus élevé. Les statistiques de survie à cinq ans pour les cancers solides soulignent l’importance de ce besoin médical (Source : Banque de données SEER de l’Institut américain du cancer, consultée en septembre 2015). La survie à cinq ans s’élève à 17,4 % chez les patients atteints d’un cancer du poumon et à 7,2 % chez les patients atteints d'un cancer du pancréas. Pour un cancer colorectal métastasé, ou qui s’est étendu à d'autres organes, le taux de survie des patients à cinq ans est de 13,1 %. Le besoin en meilleurs traitements pour ces pathologies est donc bel et bien réel.

Selon les estimations de NOXXON, la population annuelle de patients éligibles pour NOX-A12 s’élèverait à environ 238 000 individus pour le cancer du poumon et à environ 96 000 individus pour le cancer colorectal aux États-Unis et en Europe (Allemagne, France, Italie, Espagne et Royaume-Uni):

GloboCan2012
Sources: Données de GloboCan 2012 (consultées en août 2015), DrugAnalyst - http://consensus.druganalyst.com (consulté en août 2015) et les rapports annuels de la société.


Les glioblastomes sont un type particulièrement agressif de cancer du cerveau, dans lequel les cellules tumorales envahissent les tissus environnants, diminuant l’efficacité des traitements chirurgicaux et de la chimiothérapie (Source : Mrugala, M. Discovery medicine 15.83, 2013). Le nombre annuel de nouveaux cas de glioblastome est estimé à 26 000 aux États-Unis et dans les cinq principaux pays européens (Allemagne, France, Italie, Espagne et Royaume-Uni) ; le taux de survie médian à cinq ans chez les patients atteints de glioblastome est inférieur à 10 % (Source: American Brain Tumor Association, consulté en août 2015).

Le myélome multiple est le deuxième type de cancer du sang le plus fréquent. Environ 19 600 nouveaux cas sont recensés chaque année, avec une prévalence totale sur cinq ans de 46 000 patients aux États-Unis (24 400 nouveaux cas par an) et de 56 800 patients dans les cinq principaux pays européens (Allemagne, France, Italie, Espagne et Royaume-Uni) (Source : Données GloboCan, consultées en août 2015). Ce cancer du sang se caractérise par une surproduction et une accumulation de cellules plasmatiques monoclonales, un type de globule blanc qui, en temps normal, est responsable de la production d’anticorps dans la moelle osseuse. On sait aujourd’hui que dans le processus pathologique du myélome multiple, les mécanismes responsables de l’interaction entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement sont aussi importants que les modifications génétiques impliquées dans le développement des cellules cancéreuses elles-mêmes. De telles interactionsjouent un rôle fondamental au niveau de la destruction osseuse, de la croissance des cellules tumorales, de la survie, de la migration et de la pharmacorésistance (Source : San Miguel, 2014).

Mécanismes d’action
NOX-A12 cible la CXCL12, une  chimiokine (protéine) de signalement clé responsable de la prolifération tumorale, de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, des métastases, et de l’inhibition de l’apoptose de la tumeur (mort cellulaire). NOX-A12 exploite la capacité des Spiegelmers à se lier à deux types de sites de liaisonclésdes protéines chimiokines afin de perturber leur activité et de les éliminer.

NOX-A12 est conçu pour combattre les tumeurs en modulant le microenvironnement tumoral de trois manières distinctes:

  • exposer les cellules tumorales cachées: la cible de NOX-A12, appelée CXCL12, attire les cellules cancéreuses dans le sang vers des niches de protection au sein de la moelle osseuse. NOX-A12 a pour objectif d'expulser les cellules tumorales de ces niches en laissant les cellules cancéreuses dans le sang, où elles sont plus sensibles aux traitements anti-tumoraux;
  • interrompre la protection tumorale: la CXCL12 forme un «mur» biochimique protecteur autour de certaines tumeurs solides, bloquant ainsi l'entrée aux cellules du système immunitaire à même de tuer ces cellules tumorales. NOX-A12 peut détruire ce «mur» et permettre aux cellules immunitaires actives, telles que les cellules T tueuses, d'entrer dans la tumeur dans le but de libérer le plein potentiel des approches immuno-oncologiques telles que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire;*
  • bloquer la réparation de la tumeur: la CXCL12 attire les «cellules de réparation» vers les tumeurs endommagées par une thérapie anti-cancéreuse, après une radiothérapie par exemple. NOX-A12 vise à bloquer cet effet pour empêcher une nouvelle croissance de la tumeur.

    *Fearon, D. T. (2014). "The carcinoma-associated fibroblast expressing fibroblast activation protein and escape from immune surveillance." Cancer Immunol Res 2(3): 187-193.

À propos de la cible
Le stromal cell-derived factor 1 (SDF-1/CXCL12) est une chimiokine qui intervient normalement dans la migration cellulaire et joue un rôle clé dans le microenvironnement tumoral. La CXCL12 est sécrétée par les cellules de support dans la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques, maintenant les cellules souches hématopoïétiques et les globules blancs dans ces tissus. Comme d'autres chimiokines, la CXCL12 a deux types de sites de liaison, tous deux déterminants pour son rôle dans le microenvironnement tumoral qui ont des implications sur l'intervention thérapeutique. L’un de ces sites dans la CXCL12/SDF-1 se lie avec une grande affinité aux récepteurs CXCR4 et CXCR7 de la chimiokine. L’autre site agit comme une ancre non spécifique qui permet à la chimiokine d'agir comme un poteau indicateur fixé à la surface des cellules.

Détails des études cliniques disponibles sur clinicaltrials.gov
  • NOX-A12 Étude de phase I «First-in-Human»
    (réf: NCT00976378)
    Statut: terminée
  • NOX-A12 Étude à dose croissante multiple chez des volontaires sains
    (réf: NCT01194934)
    Statut: terminée
  • NOX-A12 en association à la Bendamustine et au Rituximab chez les patients atteints de LLC en rechute
    (réf: NCT01486797)
    Statut: en cours
  • NOX-A12 en association au Bortezomib et au Dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en rechute
    (réf: NCT01521533)
    Statut: en cours
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